ANAT RESEARCH GRANT 2023
“Verso una terapia genica personalizzata in A-T: Ruolo delle varianti ATM 4-53 e ATM sintetica.”
Prof. Michele Menotta Ph.D., University of Urbino “Carlo Bo
Area di intervento: Prevention of Disease and Conditions, and Promotion of Well-Being – Studies to identify new treatments for A-T
Obiettivi del Progetto: Il nostro gruppo di ricerca da alcuni anni si occupa di comprendere i meccanismi di azione del desametasone nella patologia A-T. Questo poiché l’unità operativa di Urbino è stata coinvolta nei trial clinici Erydex. Durante le investigazioni è emerso che esistono altre forme di ATM molto più piccole della nativa e poco espresse nella cellula. Recentemente abbiamo caratterizzato alcune di queste varianti di ATM da un punto di vista biochimico (miniATM, ATM 3-52, ATM 4-53 ed ATM SINT), ed è emerso che alcune complementano il fenotipo A-T. Scopo del progetto è verificare se la complementazione funzionale delle varianti di ATM (la 4-53 ed ATM SINT in questo caso) dipende dalla ATM endogena residua (benché mutata) e quindi possa essere un evento genotipo dipendente. In questo modo sarà possibile stabilire se e in quali pazienti sara possibile l’utilizzo delle varianti di ATM per una potenziale terapia di gene delivery tramite vettori AAV, gli unici attualmente approvati ed utilizzati in terapia genica.
“Regolazione di SIRT1 e SIRT7 in linee cellulari umane con mutazione ATM KD e KO: esplorazione di nuovi bersagli terapeutici”
Dr. Sabrina Putti, IBBC-CNR Roma
Area di intervento: Prevenzione della Malattia, delle Condizioni e Promozione del Benessere – Studi per identificare nuovi trattamenti per l’A-T
Obiettivi del Progetto: Sirt1 e Sirt7 sono deacetilasi dipendenti da NAD+ che partecipano alla riparazione del DNA interagendo direttamente con ATM. La mancanza di Sirt7, che blocca la deacetilazione di ATM, porta a una fosforilazione persistente di ATM, critica per la riparazione del DNA (DDR) e la sopravvivenza cellulare. Sirt7 è associata alla ricombinazione non omologa (NHEJ), infatti la sua assenza inibisce l’efficienza della NHEJ. Anche la Sirt1 è coinvolta nel DDR ed è reclutata nei siti di rottura in maniera ATM dipendente. Sirt1 è coinvolta nella regolazione delle due principali vie di riparo del danno al DNA sia omologa (HR) che non omologa (NHEJ). Poichè ATM KD porta ad un peggioramento del processo di ricombinazione omologa, rispetto alla completa assenza della proteina, ipotizziamo ci sia una correlazione negativa di ATM KD sulle deacetilasi Sirt1 e Sirt7. La nostra idea è quella di modulare l’espressione di Sir1 e Sir7 nei topi mutanti KD e nelle linee cellulari KD di pazienti A-T ai fini di ottenere un miglioramento del processo di riparazione del danno al DNA e della stabilità cromosomica, poiché regolano il DDR modulando altri bersagli oltre ad ATM.
